微流控器官培養
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微流控器官培養

器官芯片( Organs-on-a-chips)是一種利用微加工技術,在微流控芯片上制造出能夠模擬人類器官的主要功能的仿生系統。除了具有微流控技術微型化、集成化、低消耗的特點外,器官芯片技術能夠精確地控制多個系統參數,如化學濃度梯度、流體剪切力、以及構建細胞圖形化培養、組織-組織界面與器官-器官相互作用等,從而模擬人體器官的復雜結構、微環境和生理學功能。

細胞的生長需通過各種復雜的外環境與內環境的協同作用共同完成,因此在建立體外生理學模型時需要考慮外界環境參數的真實性。 將微流控技術與微加工、細胞生物學相結合而產生的器官芯片技術在對外界環境參數的控制中具有其他技術難以比擬的能力,通過產生流體剪切力、機械應力、生化濃度梯度等理化刺激,細胞能夠響應這些刺激而發生自組裝,展現更加真實的生理學功能,因而在體外生理學模型建立中具有特殊的優勢。


(1)產生流體剪切力
流體的流動會產生剪切力,人體內每時每刻都存在著流體的流動,而傳統靜態培養卻無法給與系統剪切力。微流控技術能夠通過微泵灌流實現細胞的動態培養,這有利于穩定地給予細胞營養物質并及時將廢物排出,且相比于靜態培養,細胞所處的動態環境與體內更為相似。


(2)提供動態的機械應力
人體內存在著與生命活動相關的壓力如血壓、肺部壓力、骨骼壓力等。這種穩態壓力對于維持機體的生理學功能如組織形成、細胞的分化甚至是腫瘤的形成具有重要的作用。 微流控技術能夠利用彈性多孔膜制造周期性的機械應力,例如將細胞培養于多孔膜上,利用外界作用力使多孔膜發生形變從而模擬部分生理功能,如肺的呼吸、腸道蠕動以及心臟收縮等。


(3)形成濃度梯度
由于在微尺度下,流體主要以層流形式運動,這有利于在通道中產生各種類型的濃度梯度。以濃度梯度作為驅動的各種生化信號對于許多生理過程如細胞遷移、分化、免疫反應以及癌癥的轉移等起著關鍵的作用。微流控技術能夠通過改變流速與通道尺寸,并利用微閥、微泵技術或獨特的通道設計等實現穩定的、三維的生化濃度梯度,從而模擬人體內各種復雜的生理學過程。


(4)實現細胞圖案化培養
人體的組織不是由單一的細胞堆疊而成,而是需要多種細胞有序的排列,通過復雜的相互作用形成功能化的整體。 微流控技術對細胞具有超強操控能力,模板法、表面修飾、電化學法、層流、微柱結構等都有助于實現在芯片上的細胞圖案化。 這對構建具有一定復雜幾何結構的體外生理學模型大有裨益,同時能夠為研究細胞-細胞相互作用、細胞-細胞外基質相互作用提供一個理想的平臺。

經過近幾年來的快速發展,研究人員已經在微流控芯片上實現了眾多人體器官的構建如芯片肝、芯片肺、芯片腸、芯片腎、芯片血管、芯片心臟以及多器官芯片等。其中,肺是人的呼吸器官,肺泡是肺部氣體交換的主要部位,也是肺的功能單位。肺泡由一層單層上皮細胞和肺毛細血管內層的內皮細胞構成,具有復雜的生理結構。 因此,傳統的體外培養模式難以對肺的生理模型進行準確模擬,而微流控技術因其對流體流量及芯片尺寸的精確控制、持續的流體灌輸以及持續的氣體交換能力為建立體外肺模型與肺的病理學研究提供了一個強有力的平臺。 如下圖a是一個雙層芯片肺以模擬人的呼吸過程的結構圖。


lung on chip.JPG

芯片肺:(a)有循環抽吸功能的微加工肺;(b)生理呼吸運動;(c)3個PDMS層的不可逆鍵合;(4)側邊腔室的化學刻蝕;(5)從上部觀察的完整芯片系統


從圖a中可以看出見,該芯片分為上下兩層,上層為氣體通道,下層為液體通道,中間由一個多孔彈性的 PDMS 膜將其分隔,膜的上側培養置于氣-液界面的人肺泡上皮細胞,下側則是浸潤在動態流體環境中的血管內皮細胞,從而模擬人肺泡-毛細血管屏障;同時在通道的左右兩側存在兩個與真空泵連接的側通道,通過有規律的真空條件變化,引起 PDMS膜發生形變以模擬人呼吸時肺泡壁的擴張和收縮。


微流控器官培養套裝:一種致力于細胞培養的微流體系統,包括了進入器官培養領域所需要的全部組件。


recirculating-perfusion-microfluidic.jpg

Organ-on-chip-set-up.jpg


器官培養套裝的優勢:
1、控制壓力和真空
     非常適合模仿生理條件
2、在介質或藥物之間快速切換
     用于成像細胞對各種介質或藥物的反應
3、穩定&無脈沖流量
     精確控制液體流量
4、流速范圍廣
     從0.01 μL/min到5 mL/min
5、設計流量注入序列
     創建復雜的模式,例如模擬生理條件的振蕩流。

器官培養套裝適用的領域:
●腸芯片
●肺芯片
●肝芯片
●皮膚芯片
●心臟芯片
●腎芯片
●血栓通芯片
●神經或心血管網絡芯片


參考文獻

Alexandre Grassart, ValérieMalardé, Samy Gobaa, Anna Sartori-Rupp, Jordan Kerns, Katia Karalis, Benoit Marteyn, Philippe Sansonetti, Nathalie Sauvonnet, Bioengineered Human Organ-on-Chip Reveals Intestinal Microenvironment and Mechanical Forces Impacting Shigella Infection, Cell Host & Microbe, 2019, 26(3): 435 - 444. doi.org/10.1016/j.chom.2019.08.007


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